BRCA1遺伝子及びBRCA2遺伝子に関連した遺伝性乳がん・卵巣がん症候群 (Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome: HBOC) は、女性の乳がん・卵巣がん (卵管がんや原発性腹膜がんも含む)、男性の乳がんをはじめとするがんの易罹患性症候群であり、常染色体優性遺伝形式をとる。またこれらのがんよりは低いものの、前立腺がん、膵がんのリスクが上昇し、特にBRCA2遺伝子に病的バリアントを有する患者では、悪性黒色腫のリスクも上昇する。遺伝性乳がん卵巣がんの原因が BRCA1遺伝子、BRCA2遺伝子のいずれの病的バリアントであるかにより発がんリスクは異なる。BRCA 変異保持者の乳がんの累積罹患リスクは、70 歳においてBRACA1で57％、BRCA2で40％とされる。BRCA 変異保持者の卵巣がんの累積罹患リスクは，70歳においてBRCA1で40％、BRCA2で18％とされる。HBOCの診断は、BRCA1及びBRCA2遺伝子の遺伝学的検査により行う。2020年4月の診療点数の改訂に際し、「HBOCが疑われる乳がん、もしくは卵巣がんの患者に血液を検体とし、診断を目的とする場合」のBRCA1およびBRCA2遺伝子に対する遺伝学的検査が保険収載された。

BRCA1遺伝子や BRCA2遺伝子に関連したHBOCは、遺伝性の乳がんや卵巣がんの中で最も頻度が高く全ての民族・人種で発症するが、アシュケナージ系ユダヤ人で特に高頻度である。アシュケナージ系ユダヤ人を除く一般集団でのBRCA1/2病的バリアントを保持している頻度は、400-500人中に1人と推定されている。アシュケナージ系ユダヤ人における、3つの病的バリアント (BRCA1 c.68_69delAG, BRCA1 c.5266dupC, BRCA2 c.5946delT) の頻度を合計すると40人中1人となる。

【遺伝子変異の出現率】

BRCA遺伝子の病的バリアントは一般人口女性の0.2-0.3％、アシュケナージ系ユダヤ人女性では2.1％の有病率と推定される (ClinGenより)。

BRCA1/2遺伝子の病的バリアント保有者での生涯にわたる乳がんのリスクは46%から87%と言われる。BRCA1/2遺伝子の病的バリアントの存在自体は、腫瘍のステージ (病期) を調整した場合、乳がんと診断された後のがんの転帰そのものには影響せず、BRCA変異を持たない散発性の乳がんと比べて生存への影響に有意な違いはないようである。

現在、HBOCが疑われる乳がん患者の一部または卵巣がんの患者を対象にBRCA1/2遺伝子の遺伝学的検査が保険収載されている。

【保険適用の対象*】

□以下のいずれかに当てはまる乳がん患者

ー45歳以下の乳がん発症

ー60歳以下のトリプルネガティブ乳がん発症

ー2個以上の原発性乳がん発症

ー第3度近親者内に乳がんまたは卵巣がん発症者が1名以上いる

ー男性乳がんを発症

□卵巣がん、卵管がんおよび腹膜がんを発症

□腫瘍組織によるがん遺伝子パネル検査の結果、BRCA1または/かつBRCA2遺伝子の生殖細胞系列の病的バリアント保持が疑われる

□本人が乳がん、卵巣がん、卵管がんおよび腹膜がんを発症しており、かつ血縁者でBRCA1または/かつBRCA2遺伝子の病的バリアント保持が確認されている

*参照：

遺伝性乳癌卵巣癌症候群 (HBOC) 診療の手引き 2017年版.「CQ1. どのようなクライエントにBRCAの遺伝学的検査を提供すべきか？[改訂版]」. http://johboc.jp/guidebook2017/toc/2-1index/cq1/

【HBOCと診断された乳がん患者】

・乳房温存術が可能な場合でも、温存した乳房の新たながん発症のリスクを最小限に抑えるために乳房切除 (全摘術) が考慮される場合がある。

・がんを発症していない対側乳房や、卵巣・卵管のがん発症のリスクの低下を目的とした、リスク低減切除術が考慮される。

・上記の手術を選択されなかった場合には、MRIなどによるフォローアップ検診を受けることが推奨される。

【HBOCと診断された卵巣がん患者】

・基本的に一般の卵巣がんへの治療と変わりないが、ステージIII, IVと進行している場合で術後の初回化学療法後にPARP阻害剤が使用されることがある。

・がんを発症していない乳房に対するリスク低減切除術を行うことが考慮される。

・上記の手術を選択されなかった場合には、MRIなどによるフォローアップ検診を受けることが推奨される。

また、①白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣がんの維持療法、②BRCA遺伝子変異陽性の卵巣がんにおける初回化学療法の維持療法、③相同組換え修復欠損を有する卵巣がんにおけるベバシズマブ (遺伝子組換え) を含む初回化学療法後の維持療法、④がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳がん、⑤BRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺がん、⑥BRCA遺伝子変異陽性の治癒切除不能な膵がんにおける白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法後の維持療法に対する治療薬としてPARP阻害剤が保険収載されており、②④⑤⑥に対するコンパニオン診断としてBRCA1/2遺伝子の遺伝学的検査が保険収載されている。

遺伝性乳がんの約15%はBRCA1/2の変異で説明され、HBOCに占める病的バリアントの頻度は、BRCA1が66% (2/3)、BRCA2が34% (1/3) とされている。BRCA1/2遺伝子でシークエンス解析手法により病的バリアントを同定する割合は、両遺伝子とも80%以上であり、さらに追加の~10%が欠失/重複解析によって同定される (GeneReviewsより引用)。

日本人135人の乳がん/卵巣がん患者に対してBRCA1/2遺伝子の全コード領域の検索を行った結果、10人 (7.4%) の患者に病的バリアントを認め (BRCA1とBRCA2が5人ずつ)、そのうち3人の変異は過去に報告のない新規変異だったという報告がある (Mol Genet Genomic Med. 2015. PMID: 25802882)。